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公司新闻/正文
重磅研究｜类器官培养体系助力解析 TIMELESS 调控肺腺癌铁死亡及免疫微环境机制
50 人阅读发布时间：2026-05-22 10:32
肺癌作为全球癌症死亡率之首，肺腺癌（LUAD）占其重要亚型，临床治疗中免疫检查点抑制剂耐药问题亟待解决。近期，空军军医大学团队在《Cancer Communications》（2026,46:Article 0009）发表重磅研究，首次揭示 RNA 结合蛋白 TIMELESS 通过招募 CNOT3 降解 TF mRNA，抑制转铁蛋白介导的铁死亡并重塑肿瘤微环境，导致 LUAD 对 PD-1 免疫治疗耐药，为 LUAD 治疗提供全新靶点与联合治疗策略。Absin 多款产品全程助力该研究的体外模型构建、细胞功能验证与分子机制探索，成为研究顺利开展的重要工具支撑。
发表期刊：Cancer Communications（IF=24.9）
DOI：10.34133/cancomm.0009
使用Absin产品：Organotial人肺癌类器官培养试剂盒(abs9443)、基质胶（低因子，无酚红）（abs9495）
一、研究思路：层层递进，解码 TIMELESS 的促癌机制
本研究围绕 LUAD 中异常高表达的 RBP 蛋白展开，采用临床数据筛选 - 细胞功能验证 - 分子机制解析 - 体内模型验证 - 临床转化探索的经典研究思路，多维度解码 TIMELESS 在 LUAD 中的作用及机制：
▸筛选核心靶标：整合 TCGA-LUAD、GEO 等公共数据集，筛选出 LUAD 中显著高表达的 RBP 蛋白，通过功能敲低实验确定 TIMELESS 为影响 LUAD 细胞存活的核心靶标；
▸明确细胞功能：构建 TIMELESS 敲除 LUAD 细胞系与患者来源类器官（PDOs），结合铁死亡检测实验，证实 TIMELESS 主要通过抑制铁死亡促进 LUAD 细胞增殖；
▸解析分子机制：利用 PAR-CLIP-seq、RIP、Co-IP 等技术，鉴定 TIMELESS 的直接靶基因 TF，明确其通过招募 CNOT3 介导 TF mRNA 降解的分子机制；
▸体内验证功效：构建 LLC1 原位肺癌小鼠模型，验证 TIMELESS 敲低联合铁死亡诱导剂 erastin 与 PD-1 抑制剂的协同抗肿瘤效果；
▸临床关联分析：通过 LUAD 组织芯片多色免疫荧光，证实 TIMELESS 高表达与 LUAD 患者铁死亡抑制、PD-L1 高表达及不良预后相关。
整个研究思路逻辑严密，从临床问题出发，最终回归临床价值，为基础研究向临床转化提供了优秀范例。
二、核心研究成果：TIMELESS/CNOT3/TF 轴为 LUAD 治疗新靶点
TIMELESS 在 LUAD 肿瘤组织中显著高表达，其表达水平与肿瘤大小、AJCC 分期、T 分期密切相关，高表达 TIMELESS 的 LUAD 患者总生存期显著缩短（Fig 2H），是 LUAD 独立预后不良指标。敲低 TIMELESS 可显著抑制 LUAD 细胞增殖，诱导细胞死亡。
转录组测序显示，TIMELESS 敲低后铁死亡通路显著富集（Fig 2A）；在 A549、H1975 细胞及 PDOs 模型中，TIMELESS 敲除可显著增强 LUAD 细胞对铁死亡诱导剂 erastin 的敏感性，表现为 ROS、脂质过氧化物、细胞内铁离子水平显著升高，线粒体出现铁死亡特征性皱缩（Fig 3）。
通过 PAR-CLIP-seq 鉴定出 TIMELESS 的直接靶基因为 TF（转铁蛋白），其结合于 TF 3'UTR 的 GAGATGG 基序（Fig 4D-E）；
进一步机制研究发现，TIMELESS 作为 RNA 结合蛋白，招募 CNOT3（Ccr4-Not 复合物核心亚基），加速 TF mRNA 的脱腺苷化与降解，从而抑制转铁蛋白介导的铁死亡（Fig 6）。TF 敲低可逆转 TIMELESS 敲除诱导的铁死亡，证实 TF 是 TIMELESS 调控铁死亡的关键下游靶标。
在 LLC1 原位肺癌小鼠模型中，TIMELESS 敲低联合铁死亡诱导剂 erastin 与 PD-1 抑制剂，可显著抑制肿瘤生长、延长小鼠生存期（Fig 7B,C）；该联合方案可有效重塑肿瘤免疫微环境，增加肿瘤内 CD4+、CD8+ T 细胞及 M1 型巨噬细胞浸润，减少 M2 型巨噬细胞浸润（Fig 7E-G），实现 "铁死亡诱导 + 免疫微环境重编程" 的双重效果。
临床组织芯片多色免疫荧光结果显示，TIMELESS 高表达的 LUAD 组织中，铁死亡标志物 4HNE 表达降低，PD-L1 表达升高，同时伴随 CD4+、CD8+ T 细胞浸润减少，M2 型巨噬细胞富集（Fig 8），证实 TIMELESS 通过 "抑制铁死亡 + 重塑免疫抑制微环境" 双重机制导致 LUAD 对 PD-1 免疫治疗耐药。
三、Absin 产品助力研究关键环节，打造实验硬支撑
本研究中，Absin 人肺癌类器官培养试剂盒、Matrigel 基质胶等多款核心产品应用于患者来源类器官构建、细胞体外培养、类器官活力检测等关键实验环节，凭借稳定的产品性能为实验结果的可靠性提供了重要保障，具体产品及应用如下：
应用场景：构建 LUAD 患者来源类器官（PDOs）模型（原文 Methods 部分「Patient-derived organoids culture」）
研究作用：作为临床前高度模拟肿瘤体内特征的模型，PDOs 是连接细胞实验与动物实验的重要桥梁。研究团队利用该试剂盒，从 LUAD 患者新鲜肿瘤组织中成功培养出 PDOs，并通过 CRISPR-Cas9 技术实现 TIMELESS 在 PDOs 中的敲除，验证了 TIMELESS 敲除可增强 PDOs 对 erastin 的敏感性（Fig 3K），为后续体内实验提供了更贴近临床的预实验模型。
产品优势：试剂盒含专属消化液、培养基、基质胶等全套试剂，针对肺癌组织特性优化配方，可高效消化肿瘤组织并支持类器官长期传代培养，保持肿瘤组织的原始分子特征与病理特性。
应用场景：PDOs 培养的基质支撑、小鼠原位肿瘤模型构建的细胞包埋（原文 Methods 部分「Patient-derived organoids culture」「Lewis lung carcinoma mouse model and therapeutic protocols」）
研究作用：
① 在 PDOs 培养中，Matrigel 基质胶为类器官的三维生长提供仿生细胞外基质环境，保障类器官的正常形态与增殖；
② 在 LLC1 细胞原位肺注射实验中，将细胞与 Matrigel 混合后注射，可提高细胞在肺组织的定植效率，成功构建稳定的原位肺癌模型，为联合治疗效果验证提供了可靠的体内模型。
产品优势：无血清、无支原体，胶状结构稳定，生物相容性好，可高效支持肿瘤类器官、正常组织类器官的三维培养，同时适用于细胞体内移植、成瘤实验等场景。
四、研究意义与临床转化价值
本研究首次揭示了 TIMELESS 在 LUAD 中调控铁死亡与免疫微环境的双重功能，明确了 TIMELESS/CNOT3/TF 轴是 LUAD 治疗的全新靶点，同时提出 "TIMELESS 敲低 / 抑制 + 铁死亡诱导剂 + PD-1 抑制剂" 的三联治疗策略，为解决 LUAD 免疫治疗耐药问题提供了新的思路。
从基础研究角度，该研究丰富了 RBP 蛋白调控肿瘤铁死亡的分子机制，拓展了 circadian 基因在肿瘤免疫微环境重塑中的功能认知；从临床转化角度，TIMELESS 可作为 LUAD 患者预后评估的生物标志物，同时为 LUAD 的精准治疗提供了潜在靶点，铁死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂的联合应用有望成为 LUAD 临床治疗的新方案。
五、总结
这项研究为 LUAD 的基础研究与临床治疗带来了重要突破，而 Absin 作为科研试剂领域的专业品牌，以高品质的类器官培养产品、基质胶及配套试剂全程助力该研究，充分体现了 Absin 产品在肿瘤类器官模型构建、细胞功能验证、体内外实验等研究环节的核心支撑作用。
未来，Absin 将持续聚焦生命科学研究前沿，不断优化产品体系，为肿瘤学、免疫学、细胞生物学等领域的研究提供更优质、更全面的科研工具，助力更多科研工作者攻克科学难题，推动基础研究向临床转化！
本文内容基于《Cancer Communications》（DOI: 10.34133/cancomm.0009）原文献；文中涉及的原文献图片、数据等知识产权归原期刊及研究团队所有。若存在侵权情形，敬请及时联系我方删除，我方将积极配合处理。