表观遗传关键修饰：组蛋白乙酰化

表观遗传失调通常与人类疾病，特别是与癌症有关，而各种针对表观遗传调节剂的药物也在如火如荼的开发。组蛋白修饰包括乙酰化，甲基化，泛素化，磷酸化，磺酰化，核糖基化等，其中组蛋白乙酰化修饰始终占据着核心地位。组蛋白乙酰化存在三步调控体系：组蛋白乙酰转移酶（HATs）作为 “写入器”，向组蛋白赖氨酸残基添加乙酰基团；组蛋白去乙酰化酶（HDACs）充当 “擦除器”，去除乙酰修饰以逆转该过程；溴结构域（Bromodomains）等蛋白模块则作为 “读取器”，特异性结合乙酰化位点，介导染色质状态与基因转录的下游调控。

1、组蛋白乙酰转移酶（HATs）

组蛋白乙酰转移酶（HATs）催化乙酰基转移 (写入) 到组蛋白尾巴上的目标赖氨酸 (Lys或K) 残基的基团上，可以中和赖氨酸的正电荷，使浓缩的染色质松弛，促进基因转录的激活，还为具有识别该组蛋白修饰的 "结合基序蛋白" (如读取蛋白 BRDs) 提供了结合位点。常用的HTAs抑制剂如下表所示：

2、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）从高乙酰化组蛋白中除去乙酰基并抑制基因转录。哺乳动物中的 HDACs 分为四类：Zn2+依赖性的 I (HDAC1/2/3/8)，II (IIa: HDAC4/5/7/9; IIb: HDAC6/10) 和 IV 类 HDAC (HDAC11)，以及机制比较独特的NAD +依赖性的 III 类 HDAC，也称为Sirtuins (SIRT1-SIRT7)。组蛋白修饰与非编码RNA相互作用在糖尿病心肌病中的动态过程如下图[1]所示。

TSA（曲古抑菌素 A）是羟肟酸类 Zn²⁺型 HDAC 抑制剂，仅抑制Class I、II、IV；对 Class III Sirtuin 无任何抑制活性。烟酰胺（NAM）是Sirtuins竞争性抑制剂，仅阻断Class III（全部 SIRT1–7）对 Zn²⁺依赖的 I/II/IV 类 HDAC 无抑制效果。二者联用可以同时阻断 Zn²⁺型全部 HDAC + NAD⁺依赖 Sirtuins，实现四类 HDAC 全覆盖，这是表观实验经典的 “全 HDAC 广谱抑制组合”。常用的HDAC 抑制剂如下表所示：

3、溴结构域 (Bromodomains, BRDs)

溴结构域 (Bromodomains, BRDs) 被认为是第一个组蛋白结合模块。这类蛋白能够特异性识别组蛋白尾巴上的乙酰化赖氨酸残基，还可以结合非组蛋白的乙酰化赖氨酸残基。常用的BRD (BET) 抑制剂如下表所示：

4、客户验证案例举例

参考文献

[1] DOI: 10.1002/cac2.12374

产品引用文献

[1] International journal of molecular sciences. DOI: 10.3390/ijms25063427 IF 5.7

[2] Clin Epigenetics. DOI: 10.1186/s13148-024-01634-w. IF 4.4