顶刊新突破：TREM2 创新疗法攻克炎症疾病治疗难题

近日，《Cell Reports Medicine》发表了一项极具转化潜力的研究成果 —— 山东大学团队成功开发出抗切割 TREM2 受体（CRT），通过脂质纳米颗粒（pLNPs）靶向递送技术，在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）和动脉粥样硬化模型中实现高效抗炎，为炎症相关疾病治疗开辟新路径。Absin 作为关键试剂供应商，其 sTREM2 ELISA 试剂盒（货号：abs551362）全程为研究提供精准检测支持，成为成果落地的重要助力。

 

一、研究思路：直击 TREM2 cleavage 痛点，构建创新治疗体系

TREM2（髓系细胞触发受体 2）作为巨噬细胞清除凋亡细胞的核心传感器，在维持组织免疫稳态中发挥关键作用。然而炎症环境下，蛋白酶 ADAM17 会特异性切割 TREM2 的茎区，导致其释放可溶性 sTREM2 并丧失功能，最终加剧凋亡细胞堆积和炎症恶化（原文图 1A）。这一机制成为限制 TREM2 靶向疗法的核心瓶颈。

图1A：TREM2配体结合及ADAM17切割机制示意图

针对这一痛点，研究团队提出三步创新策略：

1. 设计抗切割受体 CRT：将 TREM2 的配体结合域与信号适配体 DAP12 通过工程化茎区和跨膜段直接融合，删除 ADAM17 切割位点，同时跳过传统信号激活的适配体招募步骤，实现信号放大（原文图 1B-C）；

图1B-C：CRT四种变体的结构设计及域组成示意图

2. 开发巨噬细胞靶向递送系统：构建磷脂酰丝氨酸功能化脂质纳米颗粒（pLNPs），利用 "eat me" 信号精准靶向巨噬细胞，高效递送 CRT mRNA（原文图 2）；

图2：巨噬细胞特异性mRNA递送系统的合成、筛选与表征

(A) 离子化脂质库构建；(B) pLNP配方库；(C) EGFP-pLNPs制备与筛选流程；(D) RAW264.7细胞中EGFP阳性率热图；(E) DKP-2-O化学结构；(F) 优化后pLNPs摩尔组成

3. 双疾病模型验证：在 MASH 和动脉粥样硬化小鼠模型中，评估 CRT 对巨噬细胞吞噬功能、炎症极化及疾病病理进程的改善作用（原文图 4-6）。

二、核心成果：三重突破，奠定转化基础

1. CRT 设计实现功能升级

通过四种 CRT 变体筛选（Type I-IV），证实 Type IV 变体表现最优 —— 在 ADAM17 存在下仍能维持 3.5 倍于野生型 TREM2 的信号活性，且 sTREM2 释放量接近检测下限（原文图 1J-K），彻底解决了天然 TREM2 易被切割的核心缺陷。

图1J-K：(J) 有无ADAM17时培养上清中sTREM2的ELISA定量（n=6）；(K) PMA处理后细胞裂解液中全长TREM2及上清中sTREM2的Western blot分析

数据以平均值±标准差（SD）表示，统计分析采用双向方差分析（ANOVA）

2. pLNPs 递送系统精准高效

优化后的 pLNPs（含 DKP-2-O 离子化脂质）具有理想的理化特性（粒径～114.7nm，PDI=0.18），对 RAW264.7 细胞和骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）的转染效率高达 84.5%，且能有效逃逸溶酶体实现 mRNA 高效表达（原文图 2G-L）。

图2G-L：(G) RAW264.7细胞和BMDMs经不同处理后的共聚焦图像；(H) mRNA摄取的流式分析代表图；(I) 流式细胞术定量荧光强度（n=5）；(J) CRT-pLNPs的粒径分布、PDI和包封率（n=3）；(K) CRT-pLNPs的zeta电位（n=3）；(L) CRT-pLNPs的TEM图像

3. 体内疗效显著优于传统方案

• 在 MASH 模型中：CRT-sPirb/pLNPs 治疗 4 周后，肝组织凋亡细胞减少 6 倍，脂肪变性和纤维化显著改善，血清 TNF-α、IL-1β 等促炎因子水平大幅降低，疗效优于临床药物 resmetirom（原文图 4-5）；
• 在动脉粥样硬化模型中：CRT-cRGDfk/pLNPs 可减少斑块坏死核心面积，增厚纤维帽厚度，显著提升斑块稳定性（原文图 6H-K）；
• 安全性验证：连续 4 周给药未引发明显器官毒性或血液学异常，为临床转化提供保障（原文图 S6J-S6X、S8G-S8T）。

图6H-K：(H) 治疗4周后主动脉根部H&E染色代表图；(I) 坏死核心面积与斑块面积比值定量（n=5）；(J) 主动脉根部天狼星红染色代表图；(K) 纤维帽面积与斑块面积比值定量

三、Absin 产品关键作用：精准量化，支撑核心结论

研究全程依赖 Absin sTREM2 ELISA 试剂盒（abs551362）开展关键检测，其核心作用体现在两大维度：

1. 机制验证的 "金标准"

在 CRT 抗切割功能筛选中，通过检测 ADAM17 处理后细胞上清的 sTREM2 水平，直接证实 Type II-IV 变体的抗切割特性 —— 野生型 TREM2 组 sTREM2 显著升高，而 CRT 变体组无明显变化（原文图 1J、S1I），为最优变体选择提供直接数据支撑。

图1J：有无ADAM17时培养上清中sTREM2的ELISA定量（n=6）

图S1I：有无PMA处理时报告细胞培养上清中sTREM2的ELISA定量（n=6）

2. 体内疗效的 "量化标尺"

在 MASH 模型治疗评估中，该试剂盒精准检测到：TREM2 mRNA 治疗组血清 sTREM2 水平显著升高（提示仍存在切割），而 CRT 治疗组 sTREM2 水平与对照组无差异（原文图 4D），直观证实 CRT 在体内环境中仍能保持抗切割稳定性，为疗效差异提供关键机制解释。

图4D：治疗2周后小鼠血清sTREM2水平

作为经过顶刊验证的优质试剂，Absin sTREM2 ELISA 试剂盒凭借高特异性、宽检测范围和良好重复性，完美匹配细胞培养上清、血清等多种样本类型的检测需求，成为研究中 sTREM2 定量的SHOU选工具。

四、研究意义：从基础到转化的重要跨越

该研究不仅揭示了 CRT-pLNPs 系统通过增强巨噬细胞胞葬作用、促进 M2 型极化实现抗炎的核心机制，更提供了一套可推广的 TREM2 靶向治疗平台。其创新设计规避了传统抗体疗法的局限性，为阿尔茨海默病、类风湿关节炎等更多炎症相关疾病提供新思路。

Absin 始终致力于为生命科学研究提供高品质试剂支持，除 sTREM2 ELISA 试剂盒外，还拥有涵盖细胞因子检测、免疫组化、分子生物学等领域的全系列产品。未来，Absin 将持续聚焦科研前沿，以更精准的试剂、更专业的服务，助力更多创新成果落地，推动生命科学研究与转化医学发展。