TLR7功能获得性遗传变异导致人类狼疮

近日nature刊登报道了一篇文章，详细阐述了TLR7功能获得性遗传变异导致人类狼疮机制，小编也是希望能够第一时间分享给大家：
 

摘自nature官网

文章显示虽然有间接证据支持增强的Toll样受体7（TLR7）信号作为人类系统性自身免疫性疾病的机制，但缺乏直接证据证明导致狼疮是由于TLR7基因变异。

文章中，作者描述了由TLR7功能增强变异体引起的人类系统性红斑狼疮。TLR7是病毒RNA的传感器，并与鸟苷-12结合。

作者在一名患有严重狼疮的儿童中发现了一种新的、以前未被描述的错义TLR7Y264H变体。TLR7Y264H变异体选择性地增加鸟苷和2'，3'-cGMP的表达，并且当引入小鼠时是能够引起狼疮。

作者发现，增强的TLR7信号驱动B细胞受体（BCR）激活的B细胞异常存活，并以细胞固有的方式累积CD11c+年龄相关B细胞和生发中心B细胞。滤泡和滤泡外辅助性T细胞也增加，但这些表型是细胞外源性的。MyD88（TLR7下游的衔接蛋白）的缺乏挽救了自身免疫、异常B细胞存活以及所有细胞和血清学表型。尽管在Tlr7Y264H小鼠中有明显的自发生发中心形成，但生发中心缺乏并不能改善自身免疫，这表明致病性B细胞起源于滤泡外。

作者确定了TLR7和含有鸟苷的自身配体在人类狼疮发病机制中的重要性，这为治疗铺平了道路。     

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